Plateforme de recherche de nouvelle génération validée

Repare a conçu et déployé une plateforme exclusive de criblage létal synthétique, génomique et chimiogénomique à haute résolution qui commence et finit avec le patient à l’esprit, en identifiant les mutations importantes (« lésions ») dans la clinique qui identifient les populations de patients cibles les mieux susceptibles de réagir à ses médicaments de précision. Sa plateforme met à contribution la précision et la puissance de l’édition génique par CRISPR/Cas9, pour identifier de nouvelles cibles prometteuses pour la découverte rapide de médicaments à base de petites molécules, en exploitant la cristallographie des protéines à haute résolution, l’informatique avancée, et la capacité sans précédent d’exploiter les anomalies de réparation de l’ADN et l’instabilité du génome présentes dans presque tous les cancers.

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Réponse aux dommages à l’ADN et instabilité génomique

Le cancer est une maladie causée par des erreurs dans le manuel d’instructions de nos cellules qu’est l’ADN. Ces erreurs résultent invariablement de dommages à l’ADN qui n’ont pas été réparés. Les cellules saines détectent les dommages à l’ADN et les réparent. À l’inverse, les cellules cancéreuses comportent souvent des mutations qui inactivent les mécanismes permettant de détecter les dommages, de transmettre les signaux et de réparer l’ADN. Une altération de la réponse aux dommages à l’ADN est un trait caractéristique commun à la plupart des cancers. Les gènes BRCA1 et BRCA2, associés aux cancers du sein, des ovaires et du pancréas, codent pour la production de facteurs de réparation qui protègent les cellules en cas de cassure de l’ADN. Cependant, lorsque leurs mécanismes de réparation de l’ADN sont défaillants, les cellules tumorales doivent compenser en se rabattant sur d’autres mécanismes de réparation de l’ADN, ce qui crée des circonstances opportunes pour une intervention thérapeutique.

Outre leurs difficultés à réparer leur ADN, les cellules cancéreuses sont aussi caractérisées par des taux accrus de dommages à l’ADN. Les gènes qui stimulent la prolifération des cellules tumorales (les « oncogènes ») causent souvent des problèmes lors de la réplication de l’ADN, ce qui a pour effet de faire augmenter le taux de dommages à l’ADN et de manière plus générale, l’instabilité génomique. L’activation d’un oncogène dans les cellules tumorales rend souvent celles-ci plus dépendantes des protéines qui détectent et réparent les dommages à l’ADN.

Chez Repare, nous exploitons ces processus défectueux de réparation des dommages à l’ADN et de l’instabilité génomique que l’on observe dans les cellules cancéreuses afin de mettre au point de nouveaux traitements qui ciblent le cancer avec précision. Nous utilisons le concept de létalité synthétique pour développer des médicaments qui ciblent des altérations spécifiques au cancer.

 

Létalité synthétique

Découverte il y a des dizaines d’années, la létalité synthétique est un principe génétique qui décrit un phénomène où deux mutations sont létales seulement si elles sont présentes simultanément. Seule, l’une ou l’autre n’entraîne pas de létalité. Ce phénomène revêt une extrême importance dans le contexte du cancer, puisque le génome des cellules cancéreuses est jonché de mutations. C’est seulement depuis peu que nous sommes en mesure de repérer rapidement les interactions létales synthétiques dans les cellules humaines.

Les médicaments qui ciblent le cancer doivent être toxiques pour les tumeurs, mais inoffensifs pour les cellules normales. La létalité synthétique représente une avenue prometteuse pour cerner les voies moléculaires qui sont essentielles seulement pour les cellules cancéreuses. Cette approche nous permet donc d’accéder à une oncologie de précision et de concevoir des médicaments extrêmement sélectifs, c’est-à-dire qui sont toxiques pour les cellules cancéreuses portant des mutations particulières, sans l’être pour les cellules normales.

À titre d’exemple éloquent de la létalité synthétique en oncologie, les inhibiteurs de la PARP développés pour le traitement de cancers présentant des mutations des gènes BRCA1 ou BRCA2 sont en train de révolutionner le traitement du cancer. Cependant, ils ne fonctionnent que pour un sous-groupe de patients et ne sont pas à l’abri d’une pharmacorésistance au fil du temps, ce qui rend compte de la nécessité de développer des approches améliorées et complémentaires pour traiter de nombreux cancers.

Criblage CRISPR

L’adaptation du système CRISPR/Cas procaryote à l’édition génique a déclenché une véritable révolution en génétique, en biologie moléculaire et en médecine régénérative. Dans sa forme la plus simple, le système repose sur la reprogrammation d’une enzyme qui coupe l’ADN (une « endonucléase »), appelée Cas9, associée à une molécule d’ARN chimérique, l’ARN guide (gRNA). Lorsqu’un ARN guide et la Cas9 sont exprimés simultanément dans une cellule, la Cas9 devient une endonucléase qui coupe le double brin d’ADN aux endroits précis où la séquence est complémentaire à la région ciblée par l’ARN guide. Les mécanismes cellulaires de réparation de l’ADN s’activent ensuite pour réparer la cassure et régénérer la séquence d’ADN originale. Cette séquence est ensuite coupée à nouveau jusqu’à ce qu’un raccord mutagène des extrémités produise une mutation (insertion ou suppression) qui bloque l’action de la Cas9. Dans de nombreux cas, la mutation induite par la Cas9 ne permet pas de conserver le cadre de lecture de l’ADN, ce qui se traduit par des codons d’arrêt qui commandent prématurément l’arrêt de la transcription du gène et de son expression.

 

La mutagenèse de l’ADN assurée par la Cas9 est si prolifique qu’il est possible de l’utiliser dans des expériences à grande échelle, en particulier lorsqu’elle est couplée à une insertion très efficace d’un vecteur viral dans les cellules. Le criblage CRISPR a été adapté à la recherche d’interactions létales synthétiques et, de ce fait, elle constitue une plateforme idéale pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux fondés sur le principe de la létalité synthétique. Chez Repare, nous avons mis en place une plateforme de criblage CRISPR de calibre mondial qui génère une gamme de produits en développement de nouvelles cibles présentant une létalité spécifique à des altérations génétiques communes qui, lorsque rompues, sont à l’origine de la viabilité et la de prolifération des cellules cancéreuses.

 

En associant des technologies de pointe – telles que le criblage des interactions létales synthétiques, la cristallographie à haute résolution et la conception des médicaments fondée sur la structure – aux plus récentes connaissances translationnelles cliniques en bio-informatique, Repare contribue à révolutionner le traitement du cancer. C’est en découvrant de nouvelles voies, interactions et cibles qu’elle compte influer sur la réponse de réparation des dommages à l’ADN et autres mécanismes liés à l’instabilité génomique et attaquer avec précision les cellules cancéreuses, tout en épargnant les cellules saines.

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