RP-3467 Polθ ATPase Inhibitor
La polymérase thêta (Polθ) est notre principal programme clinique.
Nous développons un inhibiteur à petite molécule de la polymérase thêta, ou Polθ, une cible SL associée aux mutations BRCA et à d’autres altérations génomiques. Ce programme a été ajouté à notre portefeuille grâce à une collaboration avec notre cofondatrice, le Dr Agnel Sfeir, aujourd’hui au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, qui a initialement publié ses observations sur la SL létalité synthétique entre BRCA et Polθ dans Nature en 2016. Polθ est une enzyme ADN polymérase impliquée dans la réparation des cassures double brin de l’ADN. Les mutations de gènes tels que BRCA1 et BRCA2 augmentent la fréquence de ces cassures, entraînant une létalité synthétiqueSL avec Polθ. Des études précliniques ont montré que l’inactivation de Polθ, seule ou en association combinaison avec des inhibiteurs de PARP, réduit la survie des cellules mutées BRCA, mais pas celle des cellules BRCA de type sauvage. Les mutations BRCA1 et BRCA2 sont régulièrement identifiées dans de nombreux tests de profilage génétique et sont observées chez environ 1 % à 7 % des patientes atteintes d’un cancer du sein ou de l’ovaire.
Polθ est l’une des nouvelles cibles les plus prometteuses dans le domaine de la réparation des dommages causés à l’ADN identifiées ces dernières années.
En novembre 2023, nous avons publié des données précliniques complètes sur le RP-3467, qui ont démontré une régression complète et durable en combinaison avec des inhibiteurs de PARP et une activité antitumorale convaincante en combinaison avec la RLT et la chimiothérapie. En juin 2024, nous avons présenté nos résultats précliniques lors d’une séance plénière de la conférence spéciale de l’AACR sur la recherche contre le cancer : « Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities » (Élargir et traduire les vulnérabilités synthétiques du cancer). Nous avons lancé l’essai clinique de phase 1 du RP-3467 (POLAR) au quatrième trimestre 2024 et avons administré la première dose à un patient dans le cadre de l’essai POLAR avec l’association du RP-3467 et de l’olaparib. Les prochaines étapes importantes comprennent les données préliminaires sur la sécurité, la tolérance et l’efficacité précoce de l’essai POLAR en monothérapie et en combinaison avec l’olaparib au troisième trimestre 2025.